就在刚刚过去的一周，由中国科学院院士饶子和领衔的两项新型冠状病毒重要研究，连续两天先后在国际权威期刊Nature和Science上发表。
这两项研究在全球范围内，率先破解了新型冠状病毒在人体内存活、复制至关重要的主蛋白酶和RNA聚合酶的原子级别分辨率结构，其中主蛋白酶结构观察的埃数达到1.7埃（编者备注：1埃等于0.1纳米），对抑制新冠病毒的药物分子筛选和研发具有非凡意义。
饶子和院士受访者供图
作为两篇文章的通讯作者之一，饶子和院士在接受世界顶尖科学家协会（WLA）上海中心专访时表示，冠状病毒主蛋白酶、RNA依赖的RNA聚合酶一直是研究团队长期攻关的关键靶标，多年的研究积累为新冠研究中获得突破奠定了基础。为更好地推动全球对新冠病毒的联合研究，团队成果第一时间和全球共享，并向全球几百家著名大学、研究所和公司的实验人员提供了结构数据，下一步将与相关优势团队合作继续推动新药的发现以及可能的动物试验和临床试验。
01/死磕“病毒”
“知己知彼，方能百战不殆”。
饶子和院士告诉我们，早在年“非典”暴发之后，他便果断促成多方合作，组成了一支富有战斗力的“SARS研究小组”，仅一个月就在世界上解析了首个SARS病毒蛋白质（主蛋白酶）的三维空间结构，为抗SARS药物研发提供了关键结构依据。
自那以后，饶子和院士及其在中科院、清华大学、上海科技大学的团队，就和冠状病毒“死磕”上了。多年来，新的病毒不断出现，他们的核心目标却只有一个——无论病毒结构多么复杂，都要把它的老底揭穿。
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饶子和教授与联合攻关团队在上海科技大学实验室
受访者供图
去年10月底，在WLA发起召开的第二届世界顶尖科学家论坛上，饶子和院士向全球公布成功解析非洲猪瘟病毒结构的研究成果。这个巨大而复杂的病毒像俄罗斯套娃一样层层叠叠，搞清楚它的病毒结构及其组装的机制，为疫苗的研发提供了重要的理论指导，这一成果也被中国科学技术部高技术研究发展中心（基础研究管理中心）评选为“年度中国科学十大进展”。
年10月29日，饶子和院士在第二届世界顶尖科学家论坛上介绍《非洲猪瘟病毒结构与组装机制研究》
WLA上海中心供图
年年底，中国始发新冠疫情后，饶子和院士团队迅速投入了新冠病毒的解密中，整个春节泡在了上海科技大学。在拿到新冠病毒的一周时间内，饶子和/杨海涛课题组就已经测定表达出新冠病毒3CL水解酶（Mpro）的高分辨率晶体结构，也就是本月9日在Nature上详细解析的主蛋白酶。
主蛋白酶（Mpro）堪称“剪刀手爱德华”般的存在，只有通过它神奇的“裁剪术“，才能将新型冠状病毒繁衍复制必须的两条超长复制酶多肽（pp1a和pp1ab），“剪”成精准的多个零件（如RNA依赖的RNA聚合酶、解旋酶等等），并进一步组装成一台庞大的复制转录机器，启动病毒的复制。
截图来自Nature杂志由于主蛋白酶在病毒复制过程中起到至关重要的作用，且人体中并无类似的蛋白质，因此主蛋白酶就成为抗新冠病毒的一个关键药靶。
而在Science4月10日发表的另一项研究中，饶子和院士/娄智勇教授/王权教授等组成的“抗新冠病毒联合攻关团队”，则把目光聚焦于RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp，又称nsp12），这也是冠状病毒复制/转录机制的又一关键核心。研究团队解析了RdRp与辅助因子nsp7和nsp8在2.9埃分辨率下的复合物的冷冻电镜结构。
截图来自Science杂志研究解析的复合物结构显示，新型冠状病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（Nidovirus）的NiRAN（NidovirusRdRp-associatednucleotidyltransferase）特征结构域；同时病毒RNA聚合酶与病毒的非结构蛋白nsp7和nsp8组成了转录复制机器的核心单元。
在下图计算机模拟图形显像中，可以看到一个看起来很像手掌形状的结构。同时在“手掌”末端靠近“手腕”（N端）的地方，首次发现了一个被成为“β发卡”的结构域，这一发现为阐明新型冠状病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。
RNA聚合酶的手掌型结构域和“β发卡”的结构域
图片来源：Science
02/寻找“药物”
看清病毒的结构，为的就是找到“破解之术”。
虽然在过去30年间至少出现了30种新发传染病（如SARS、MERS等），但如何能在疫情期间迅速找到具有临床潜力的药物仍然是一个重大挑战。
饶子和院士告诉我们，攻关“联盟”除了解析新冠病毒“攻城略地”最重要的两个核心结构，还设计了研究策略，进行相关的药物研究。
由于新药开发周期长，找到对病毒有类似抑制作用的“老药”（即成药、临床试验药物以及天然产物）是应对突发性流行病效率最高、最具可操作性的手段。
主蛋白酶是抗病毒药物的一个关键靶标，在破解了结构后，攻关“联盟”开展了从头设计、计算机虚拟筛选和高通量筛选三种不同的研究策略，对多个老药、临床药物以及天然活性产物进行筛选，发现了数种对主蛋白酶有显著抑制作用的先导药物（编者备注：先导药物指的是对抑制病毒有作用的化学分子，可用于改造和修饰从而开发新的针对性药物），其中包括双硫仑（disulfiram）、卡莫氟（carmofur）、依布硒（ebselen）、紫草素（shikonin）、Tideglusib和PX-12等。
后续的抗新冠病毒实验显示，依布硒能在细胞水平显著抑制新冠病毒的复制，该药已用于治疗听力障碍等多种疾病的临床试验（完成临床二期），并具有很好的安全性表现。上述研究成果，为迅速开发具有临床潜力的抗新冠肺炎的药物奠定了重要基础。
被中国民间音译为“人民的希望”的抑制新冠病毒潜力药物瑞德西韦（Remdesivir）是以RNA聚合酶为药物靶点的药物，在关于RNA聚合酶的研究中，攻关团队发现了新型冠状病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基，并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韦（Sofosbuvir）效应分子”复合物结构进行比对，提出了瑞德西韦和法匹拉韦（Favipiravir）的效应分子（即代谢后的最终产物）抑制新型冠状病毒RNA聚合酶的可能作用模式。
瑞德西韦药物的作用机理
图片来源：Science
理解清楚瑞德西韦，以及如法匹拉韦等候选药物的效应分子如何精确靶向抑制病毒RNA合成，进而发挥药效活性，为深入研究新型冠状病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础。
同时，对RNA聚合酶靶标的了解，为后续新冠病毒治疗混合物的开发和广谱类的抗病毒特效药都开辟了新途径。
饶子和院士受访者供图
饶子和院士向我们透露，团队在向全球共享了研究成果后，得到了多方面的回应和合作邀约，在各项研究中，下一步的主要方向仍然是新药的发现以及可能的动物试验和临床试验。
03/长期的基础科研路
不积跬步，无以至千里。
在接受我们的专访时，饶子和院士一再强调17年磨一剑为今日快速发布两项高质量研究奠定的基础。
同时，攻关团队的老师和学生勇攀科学高峰、坚持不懈的精神也是获得科研成果的保证。“他们中的很多人三个月都几乎没有怎么休息，整个春节都在实验室奋战。上海科技大学和清华大学学校各级行政为研究团队也同时为科研提供了多种保障措施，包括上科大冷冻电镜平台为项目的顺利开展创造了有利条件。”饶子和院士表示。
上海科技大学冷冻电镜试验设备
图片来自上科大
这场疫情对人类社会产生了巨大冲击，对生活造成了极其严重的影响。如何在短时间内研发特效药和疫苗同样面临巨大挑战。此前，我们曾报道世界顶尖生命科学院所——以色列魏茨曼研究所的生命科学专家发表相关评论，对此次病毒结构关键性的发现，包括药物研发和疫苗研发，要在那些长期对基础科学研究投入的国家产生，对此，饶子和院士表示，从科学发展规律的角度上而言，这个评论具备其合理性，新药和疫苗的研发需要积累和多个环节的投入，需要基础研究的突破；同时，整个项目也是一个很大的工程，需要组织多个团队联合攻关，群策群力，按照科学研究规律积极有序进行，方能实现。
中国近年来对基础科学的大力投入，提出的科技兴国战略和中国牵头国际大科学计划的目标，正在为解决世界性重大科学难题发挥中国的作用，发出中国的声音。
在去年年10月29日举行的第二届世界顶尖科学家论坛开幕式上，世界顶尖科学家协会主席、年诺贝尔化学奖得主罗杰·科恩伯格便特别把掌声送给到场的中国及华裔科学家，并点名赞赏了饶子和教授及其科创团队。罗杰指出“中国是世界科技方阵的一支重要力量，正发挥着越来越大的作用。”
3月25日，饶子和院士向美国、英国、法国的科学家介绍团队科研成果，受到海外科学家的高度评价
图片来源：上海市生物医药科技产业促进中心
今年3月25日，由上海市科学技术委员会发起并指导，WLA上海中心智库与上海市生物医药科技产业促进中心共同主办、比尔及梅琳达·盖茨基金会协办的“科技战疫”线上国际研讨会上，当饶子和院士向美国、英国、法国的与会科学家分享和介绍了研究成果后，英国前首相撒切尔夫人科学顾问、牛津大学糖生物学研究所所长RaymondDwek教授等科学家表示，中国科学家的科研成果让他们印象深刻。
目前，饶子和院士的科研团队依然奋战在病毒研究和药物研究的一线，并力争下一个突破的早日到来。
研究原文