新冠奥密克戎等变异毒株在全球肆虐，给全球经济和社会造成了深刻的影响和变化。新冠病毒的高变异性使得抗体药物作用有限，全球急需广谱的新冠特效药来缓解疫情（1）。今年3月中上旬，我国引入辉瑞新冠特效药，每盒价格高达元人民币，参照目前的定价，新冠特效药市场规模至少超过亿美元。目前，我国有多个新冠小分子特效药在紧急研发中，但是当前尚无药物上市。晶蛋生物也正紧锣密鼓地进行新冠特效药的研发，化合物展现出了强于辉瑞和盐野义分子的药效作用。
近日，晶蛋生物科学团队在顶尖病毒学期刊《JournalofVirology》上发表了题为”StructuralbasisofmainproteasesofcoronavirusboundtodrugcandidatePF-”文章，报道了与辉瑞特效药Paxlovid主要成分PF-结合三种不同冠状病毒（SARS-CoV-2，SARS-CoV和MERS-CoV）主蛋白酶（Mpro或3CLpro）的三种晶体结构，揭示了在SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV中保守的药物结合位点，解密辉瑞新冠特效药广谱分子机制，这些结构将极大加速科学家研发出疗效更好和更加安全的新冠口服药物(2)。
图1晶蛋生物团队在《JournalofVirology》发表的成果在新冠疫情期间，基于成熟的结构生物学和基于结构的药物设计平台，晶蛋生物团队从零开始展现出强大的执行力，针对新冠病毒药物研发做出系列重要工作，在《ScienceBulletin》,《JournalofVirology》和《SCIENCECHINALifeScience》发表中药活性成分紫草素和纳米抗体的广谱抗冠状病毒作用，同时这些候选药物对于新冠变异毒株也有显著的抑制作用（3-5）。
研究发现PF-对SARS-CoV-2的主蛋白酶具有强抑制作用，IC50值为0.μM（图1），同时对于SARS-CoV和MERS-CoV的主蛋白酶有广谱的抑制效果。为了进一步探索PF-的分子机制，团队解析了SARS-CoV-2主蛋白酶与PF-(PFMpro-Co)复合物的晶体结构（如下图2，分辨率为1.5）。研究发现主蛋白酶域I和II之间裂隙中的狭长空腔具有多个抑制剂结合位点，其中PF-占据亚位点S1、S2和S4，除了典型的共价相互作用外，PF-还与活性位点形成多种非共价相互作用。与其他抑制剂相比，其抑制性更强，进一步解释了辉瑞Paxlovid的治疗效果优于其它抑制剂的原因。
图2SARS-CoV-2Mpro与PF-复合物的晶体结构另外，我们还分别以2.0和2.5分辨率测定了PF-与SARS-CoV和MERS-CoVMpro复合物的晶体结构。PF-和SARS-CoV，MERS-CoV的底物结合位点与其和SARS-CoV-2Mpro的底物结合位点具有高度相似的构象（图3a和3b）。与SARS-CoV-2Mpro的情况一样，PF-与S1、S2和S4亚位点结合，并与催化残基半胱氨酸形成共价键（图3c和3d）。此外，蛋白酶中的几个氨基酸残基，包括F、C、H、H、E和Q，与SARS-CoVMpro-PF-复合物中的抑制剂形成氢键相互作用。MERS-CoVMpro与PF-相互作用的关键残基是高度保守的（图3e-3h）。这些观察结果与冠状病毒中Mpro结构高度保守的事实一致，因此，我们分析PF-可能是一种具有广谱的、有效的抗冠状病毒抑制剂，可以战胜各种冠状病毒引起的疾病。
图3SARS-CoV和MERS-CoVMpro与PF-复合物的晶体结构本次研究，我们还对PF-、以及其他共价抑制剂与SARSCoV-2Mpro复合物的进行结构比较分析（如下图4）。除了carmofur和boceprevir外，所有这些小分子与催化残基半胱氨酸形成C-S共价键（图4），并在P1位置形成内酰胺环，与S1亚位点非常吻合。SARS-CoV-2Mpro的亚位点S2似乎更喜欢疏水相互作用，所有这些抑制剂都在P2位形成疏水基团，例如异丙基和二甲基环丙基脯氨酸(DMCP)基团。然而，这些抑制剂的P3与S3口袋不匹配。PF-的结合模式与boceprevir在P4位的结合模式相似，但在F原子取代和与Q形成氢键方面有所不同（6-8）。
图4针对SARS-CoVMpro的不同抑制剂的结合模式比较本研究中报道的与主蛋白酶复合物的抑制剂的结构或将为开发和优化更有效的抗SARS-CoV-2感染药物提供结构基础，基于结构对此类抑制剂的优化或将有助于生成高效、广谱的针对当前COVID-19大流行的药物。
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